noviembre 26, 2011

Los investigadores logran reconstruir los circuitos del cerebro

Los trasplantes de neuronas han reparado los circuitos del cerebro y la función sustancialmente normalizada en ratones con trastorno cerebral, un avance que indica que las áreas clave del cerebro de los mamíferos son reparables.

Colaboradores de la Universidad de Harvard, Massachusetts General Hospital, Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) y la Harvard Medical School (HMS), han trasplantado neuronas embrionarias que funcionan normalmente en una fase selecta de su desarrollo en el hipotálamo de ratones incapaces de responder a la leptina, una hormona que regula el metabolismo y el control del peso corporal. Estos ratones mutantes suelen ser obesos mórbidos, pero el trasplante de neuronas repara los defectos de los circuitos del cerebro, lo que les permite responder a la leptina y así ganar mucho menos peso.

Reparación en el nivel celular en el hipotálamo - una región crítica y compleja del cerebro que regula fenómenos como el hambre, el metabolismo, la temperatura corporal y comportamientos básicos, como el sexo y la agresión - indica que es posible la aplicación de nuevos enfoques terapéuticos para incluso condiciones más graves como la lesión de la médula espinal, el autismo, la epilepsia, la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

"Sólo hay dos áreas del cerebro que se sabe que se someten normalmente en curso a gran escala de reemplazo neuronal durante la edad adulta en un nivel celular, la  llamada "neurogénesis", o el nacimiento de nuevas neuronas, el bulbo olfativo y en la subregión del hipocampo llamada circunvolución dentada, con las nuevas pruebas de la neurogénesis a nivel más bajo en curso en el hipotálamo ", dijo Jeffrey Macklis, de Harvard, profesor de la Universidad de células madre y biología regenerativa y profesor de neurología en el HMS Hospital General de Massachusetts, y uno de los tres autores correspondientes en el papel. "Las neuronas que se añaden durante la edad adulta en ambas regiones son generalmente más bien pequeñas y se cree que actúan un poco como los controles de volumen en la señalización específica. Aquí hemos reconectado un sistema de alto nivel de los circuitos del cerebro que no experimentan naturalmente neurogénesis, y con ello la restauración de las funciones normales sustancialmente".

Un antecedente en 2005, en cuando el Dr. Jeffrey, y el prof. de medicina George C. Reisman en BIDMC, publicaron un estudio sin precedentes, en la revista Science, donde muestra que un fármaco experimental a impulsado la incorporación de nuevas neuronas en el hipotálamo y que ofrece un potencial tratamiento para la obesidad. Pero mientras que el hallazgo fue sorprendente, los investigadores no estaban seguros de si las nuevas células funcionaban como neuronas naturales.

El Laboratorio Macklis ha tenido por varios años desarrollado enfoques para el trasplante con éxito de las neuronas en los circuitos de la corteza cerebral de ratones con neurodegeneración o lesión neuronal. En un estudio realizado en el año 2000, los investigadores demostraron la inducción de neurogénesis en la corteza cerebral de ratones adultos, en zonas donde esta no ocurre normalmente. Mientras que en los experimentos la neurogénesis apareció para reconstruir los circuitos del cerebro anatómicamente, en su seguimiento del nivel de la función de las nuevas neuronas sigue siendo incierta.
Para obtener más información, el Dr. Volantes, un experto en la biología de la obesidad, se asoció con el Dr. Macklis, un experto en el desarrollo del sistema nervioso central y la reparación, y el Dr. Anderson, un experto en circuitos neuronales y modelos de ratón de enfermedad neurológica.

Los grupos utilizaron un modelo de ratón en el que el cerebro no tiene la capacidad para responder a la leptina. El Dr. Flier y su laboratorio han estudiado durante mucho tiempo esta hormona, que es mediado por el hipotálamo, que al no detectar la señal de la leptina, los ratones se vuelven peligrosamente obesos.

Las investigaciones anteriores habían sugerido que las cuatro clases principales de neuronas que permiten al cerebro procesar señalización de la leptina. Postdocs Artur Czupryn y Chen Maggie, de Macklis y laboratorios Volantes, respectivamente, han trasplantado y estudiado el desarrollo celular y la integración de las células progenitoras y las neuronas inmaduras a partir de embriones normales en el hipotálamo de los ratones mutantes con múltiples tipos de análisis celular y molecular. Para hacer que las células sean trasplantadas exactamente en la región correcta y microscópica del hipotálamo receptor, utilizaron una técnica llamada microscopía ecográfica de alta resolución.

Postdoc Yu-Dong Zhou, del laboratorio de Anderson, realizó un análisis electrofisiológicos a profundidad de las neuronas trasplantadas y su función en el circuito receptor, pintando de color verde las neuronas haciendo las brillar intensamente a partir de una proteína fluorescente de medusas usado como un marcador.

Las neuronas nacientes sobrevivieron al proceso de trasplante y el desarrollo estructural, molecular y electrofisiológicas en los cuatro tipos cardinales de las neuronas centrales de señalización de la leptina. Las nuevas neuronas estaban funcionalmente integradas en los circuitos, respondiendo a  la insulina, leptina, y la glucosa. Los ratones tratados ahora pesan aproximadamente 30 por ciento menos que sus hermanos no tratados o tratados en otras formas alternativas.

Posteriormente, los investigadores trataron de averiguar la forma en que estas nuevas neuronas se habían convertido en los cables conductores en los circuitos del cerebro usando técnicas moleculares, y microscopía electrónica para la visualización de los detalles más finos de los circuitos, y patch-clamp electrofisiología, una técnica en la que los investigadores utilizan pequeños electrodos para investigar la características de las neuronas individuales y pares de neuronas en los detalles finos. Debido a que las nuevas células se marcaron con etiquetas fluorescentes, postdocs Czupryn, Zhou y Chen podrían localizarlos.

El equipo de Zhou y Anderson encontraron que las neuronas recién desarrolladas se estaban comunicando al receptor a través de los contactos sinápticos de las neuronas normales, y que el cerebro, a su vez, señalizo activándolos de nuevo. En respuesta a la insulina, leptina y glucosa, estas neuronas se habían unido a la red con eficacia en el cerebro y los circuitos dañados fueron reactivados.

"Es interesante notar que estas nuevas neuronas embrionarias estaban conectados con menos precisión que uno podría pensar", señalo el Dr. Volante. Pero eso no parecía importar. En cierto sentido, estas neuronas son como antenas que fueron inmediatamente capaces de recoger la señal de la leptina. Desde una perspectiva de balance de energía, me sorprende que un número relativamente pequeño de neuronas genéticamente normales puede reparar el circuito tan eficientemente.

Este hallazgo de que estas células embrionarias son tan eficientes en la integración con los circuitos neuronales nativos que ha provocado mucho entusiasmo pues abre la la posibilidad de aplicar técnicas similares para otras enfermedades neurológicas y psiquiátricas de particular interés para nuestro laboratorio.

Los investigadores llaman a sus resultados una prueba de concepto a la idea más amplia que las nuevas neuronas se pueden integrar de manera específica para modificar los circuitos complejos que son defectuosas en un cerebro de mamífero.

Los investigadores están interesados ​​en continuar la investigación de la neurogénesis controlada, dirigir el crecimiento de nuevas neuronas en el cerebro desde dentro - el tema de la mayor parte de la investigación Macklis, así como el papel aviador de 2005, y una posible vía para nuevos tratamientos.


Un paso más para los investigadores es hacer preguntas en paralelo a otras partes del cerebro y médula espinal, en casos como la ELA (Amyotrophic lateral sclerosis - ALS) y con lesiones de médula espinal, preciso el Dr. Macklis. De donde se puede concluir que se es posible reconstruir los circuitos en el cerebro de los mamíferos. 

Véase también en science

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